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從內質網蛋白對心臟纖維化的影響 破解肺部纖維化密碼

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從內質網蛋白對心臟纖維化的影響 破解肺部纖維化密碼

【NOW健康 陳盈臻/台北報導】台大醫院內科楊鎧鍵副教授暨主治醫師研究團隊發現內質網蛋白thioredoxin domain containing 5 (TXNDC5)在肺臟纖維化形成中扮演重要角色,此新發現對於肺臟纖維化之治療提供了新方向。該論文於2020年8月26日刊登於頂尖期刊《自然通訊》(Nature Communications)。


肺纖維化治療困難 以往需仰賴移植


特發性肺纖維化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)是1種最常見且最致命的間質性肺病,臨床上可以用於治療的藥物選擇很稀少,治療效果也不是很明確,使得IPF病患在治療上遇到許多困難,預後也很差,往往需要進行心肺移植才能存活。


因此找出新的IPF致病機轉,並藉此開發新型治療IPF的策略及藥物,對改善IPF患者臨床照護與預後,是個迫切需要投入研究量能的重要課題。內質網蛋白TXNDC5是1種蛋白質雙硫異構酶(protein disulfideisomerase,PDI),主要位於細胞的內質網,其功能被認為和催化蛋白摺疊以及參與胞內氧化還原反應有關。


研究心臟纖維化 意外破解肺部纖維化密碼


楊醫師實驗室團隊於2018年研究發現TXNDC5在心臟纖維化中扮演重要角色(Shih YC and KC Yang,Circ Res 2018, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312130)。博士班學生李姿涵延續在心臟的研究時,發現TXNDC5在肺臟纖維化的形成也具有不可或缺的角色。TXNDC5主要透過影響肺臟纖維母細胞中TGFbetareceptor I的穩定性及表現量來強化TGFbeta訊息傳遞路徑,造成肺臟纖維母細胞的大量活化增生及胞外基質堆積,引起肺臟纖維化。


團隊著手開發相關藥物 未來可望廣泛應用


研究團隊在IPF病患肺組織以及肺臟纖維母細胞中發現TXNDC5基因及蛋白表達量比正常人高,而在小鼠的肺臟纖維化動物模型中也證實,利用誘導型CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除纖維母細胞中TXNDC5基因表現,能有效減緩肺臟纖維化之進程並改善肺功能。未來研究團隊也將開發抑制TXNDC5活性的藥物,可望能作為肺臟纖維化病患的新型治療藥物。


楊醫師表示,器官纖維化是組織受損後的修復反應,但持續而過度的纖維化卻也是造成器官功能喪失甚至走向衰竭的重要原因,目前針對器官纖維化缺乏專一而有效的治療藥物,未來希望能將實驗室開發抑制TXNDC5的藥物應用在心臟及肺臟纖維化的患者,也將著手探討應用在其他組織纖維化(如腎臟及肝臟纖維化)相關疾病的可能性,期盼能為慢性腎病變及肝硬化患者的治療帶來新的曙光。


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