化療的「反作用」:化療藥能增強被治療的癌症的惡性程度

化療的「反作用」:化療藥能增強被治療的癌症的惡性程度

二魚文化2016.06.20

化療的「反作用」

「物極必反」是真理。

兩個月前我去查房,查到一位女性患者,四十一歲,八年前發現左側乳腺癌,做了手術切除,病理檢查顯示為導管癌,分化較差;免疫組織化學檢查顯示「三陰」,即雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因數受體α(Her-α)均陰性。術後她接受了化療,共八個週期。三年前,右側又生了乳腺癌,剛發現時,腫瘤已擴展到腋窩。再接受化療,兩個週期治療後,腫瘤縮小,她滿懷希望,準備在腫瘤縮小後接受手術切除。但腫瘤不再縮小,反而瘋長起來,不僅乳腺內瘤子長大,將皮膚頂起來,而且向胸前部蔓延。醫生給她換上不同的化療方案,但腫瘤毫不買賬,進一步蔓延到左側原先已切除的乳腺癌部位,胸前則逐漸形成拳頭大小的腫塊。
患者無奈而痛苦地說:「我的瘤怎麼越化療長得越快越厲害?」

作為癌症的常規治療手段之一,化療有許多副作用,包括脫髮、噁心嘔吐、容易感染、免疫抑制等,主要因為化療會不分青紅皂白地同時殺掉人體健康的細胞和癌細胞。儘管如此,起碼它是有一定療效的,但為什麼這位患者使用化療,癌腫卻越來越加劇呢?

這是化療的「反作用」!

「反作用」英文是opposite effect,最早由Hoffman和他的團隊在二〇〇八年提出。他們在Cancer Res雜誌上發表文章,報告了在老鼠身上所做的研究結果。他們將實驗鼠分為兩組:一組是無化療藥組,給這些鼠的門靜脈內注入人類結腸癌細胞,發現這些細胞在注入後迅速死亡,不能在肝內形成瘤塊;另一組是給化療藥組,預先給鼠腹腔內注入化療藥環磷醯胺,二十四小時後,給鼠的門靜脈內注入結腸癌細胞,結果發現這些癌細胞會生存下來,並在肝內形成瘤塊。

上述實驗的結果看起來很費解,因為環磷醯胺是能殺滅癌細胞的化療藥,為什麼不僅沒有阻抑癌細胞生長,反而促進其生長呢?

Hoffman團隊進一步研究了門靜脈內注射的癌細胞的命運。他們將癌細胞標記上螢光,用特殊影像設備觀察這些細胞靜脈注射後的動向,發現在預先給予環磷醯胺的鼠身上,癌細胞在血管內大量增殖,並從血管壁外逸,在血管外形成瘤灶。相反,對未用環磷醯胺處理的鼠,大多數癌細胞 仍然在血管內,沒有從血管外逸。他們認為化療藥在一定條件下,不僅不抑制癌細胞,反而促進癌細胞生長,是為化療的「反作用」。

化療藥能增強被治療的癌症的惡性程度,促進轉移,在Hoffman等報告之前,就有不少動物實驗報導,例如——一九八六年有位研究者發現,給老鼠腹腔注射纖維肉瘤細胞後,觀察肺轉移情況。發現預先單次靜脈注射或多次腹腔內注射化療藥博萊黴素 (Bleomycin)的鼠,與未用博萊黴素的鼠相比,肺轉移增加1.4~5倍。解剖動物,取肺做病理檢查,發現被腫瘤佔據的區域,在預先用博萊黴素的鼠較未用博萊黴素的鼠大4~16倍。他們認為,博萊黴素能損傷內皮細 胞,增加肺內腫瘤細胞定植和轉移(見一九八八年Cancer Res)。

Kerbel等發現,化療藥物能動員骨髓內內皮細胞前體進入腫瘤內,促進腫瘤血管新生;在將癌細胞注射入鼠尾靜脈前,用放射線照射鼠,肺轉移也增加。

Van Putten等給老鼠注射癌細胞,使之發生腫瘤。如果提前四十八小時給予化療藥環磷醯胺,則老鼠發生肺轉移的機會增加,較未注射環磷醯胺的老鼠高1000倍。 Carmel研究了各種細胞毒性藥物對肉瘤細胞在老鼠肺內轉移的影響,發現預先給鼠長春花堿(Vinblastine)、博萊黴素(Bleomycin)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶(5-FU)等,對肺轉移影響不大,但預先給予環磷醯胺可顯著增加肺轉移(是對照組動物的100倍)。注射腫瘤細胞之前早則八周、遲至兩小時給予環磷醯胺,均能促進肺轉移發生,以提前二十四小時給予的影響最顯著。這一研究發表於一九七七年的Cancer Res上。

為什麼化療藥不僅不殺滅癌細胞,反而促進癌細胞轉移?有以下解釋——

第一,有人認為,化療藥能動員骨髓內上皮細胞的前體進入到腫瘤內,促進腫瘤內血管新生,從而促進轉移。也有人認為,環磷醯胺能引起肺內微血管改變,殺滅巨噬細胞,或阻止巨噬細胞消滅癌細胞,從而促進 轉移。以上觀點分別發表於二〇〇六年Science(《科學》)和一九七七年Cancer Res上。

第二,西雅圖Fred Hutchinson癌症研究中心的Peter Nelson博士表示:「化療藥物對細胞DNA基因具有毒性,DNA受損後,腫瘤微環境中B細胞內表達一種被稱作WNT16B的蛋白質,後者通過旁分泌方式,啟動腫瘤細 胞內的Wnt程式,減弱細胞毒性化療的效果,促進癌細胞的生長和癌症進展。」這項研究報告發表在二〇一二年九月出版的Nature Medicine雜誌。這項發現可以解釋為什麼有些時候(化療初期)癌症病人的病情有所好轉,癌細胞擴散也被控制住,但是經過這一時間段後,癌細胞會顯示出激增的態勢。該研究小組在前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌等腫瘤上做了測試,化療所體現的效果相似。

第三,癌幹細胞的存在被認為是腫瘤發生和復發的根源。在腫瘤放療和化療中,普通的腫瘤細胞對治療是敏感的,容易被消滅,但腫瘤幹細胞就像韭菜一樣,割掉一茬又會長出一茬,不容易被摧毀,如同種子細胞,會繼續產生新的腫瘤細胞。中國學者在實驗中發現,用紫外線照射, 或用化療藥物處理普通癌細胞,能明顯誘導「幹細胞樣癌細胞」的產生。 一系列的研究提示,DNA損傷所引起的基因組不穩定性,是導致普通癌細胞變成幹細胞樣癌細胞的主要機制。化療能引起DNA損傷,加劇基因組不穩定性,誘導幹細胞樣癌細胞產生。

因此,需要提醒醫生和癌症患者,化療時應注意掌握使用的節奏,不可過量,並隨時觀察病情的演變,防止「反作用」發生。「反作用」一 旦發生,及時更換治療措施。另外,更要提醒的是,對大多數癌症,化療不可能治癒,濫用化療是必須禁止的。

 

本文摘自二魚文化《與癌共存》

 

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