【 大成報記者吳非羽/臺中報導 】國立中興大學生命科學系教授洪慧芝研究團隊、於國際頂尖期刊《美國國家科學院院刊》(PNAS) 發表最新研究成果，揭開腫瘤抑制蛋白 p53 被特定酵素「關機」的分子機制。研究證實，PAD4 (peptidylarginine deiminase 4) 酵素會對 p53 進行瓜胺酸化 (citrullination) 修飾，使其喪失抑癌功能，是癌細胞逃脫基因監控的重要關鍵。該研究為全球首度揭示 PAD4 直接修飾、並抑制 p53 功能的分子機制，為癌症治療提供全新的藥物靶點。
p53 被譽為「基因守護者」，是細胞防止癌變的最後防線，負責監控 DNA 損傷、啟動修復或誘導細胞凋亡；然而，許多癌症患者即使 p53 基因本身沒有突變，仍會出現其功能失常的現象。為何這位守護者會「被靜音」？洪慧芝團隊找到了答案。
洪慧芝指出，團隊發現，「PAD4 酵素會在特定條件下對 p53 進行化學修飾、等於是把它的抑癌開關關掉。」這個過程稱為「瓜胺酸化」，過去主要被認為與自體免疫疾病相關，但這項研究首次證明它也能直接使 p53 喪失抑癌能力。
研究團隊運用蛋白質質譜分析、突變體設計、細胞功能實驗與報導基因分析，發現 PAD4會在 p53 的多個關鍵胺基酸 (R158、R282、R283 等) 上進行瓜胺酸化修飾，使 p53 結構改變、無法形成穩定四聚體，也喪失與 DNA 結合的能力。
結果導致 p53 無法正常啟動細胞週期抑制基因 (如 p21) 、或誘導凋亡基因 (如 BAX)。此外，PAD4 的作用也會破壞 p53 與其降解調控酵素 MDM2 的結合，使 p53 難以被正常分解、導致功能失常的 p53 在細胞中異常累積。
洪慧芝形容，「PAD4 就像按下 p53 的靜音鍵，讓它雖然在、卻發不出聲。」更重要的是，團隊發現使用 PAD4 抑制劑、能有效阻止這一過程，並部分恢復 p53 的功能，顯示 PAD4 為潛力極高的新型抗癌靶點。
該研究首次揭示「瓜胺酸化」在癌症調控中的核心角色，建立了 PAD4 與 p53 之間的負向調控機制，說明癌細胞如何在無突變情況下仍能「關閉」 p53。未來若能結合 PAD4 抑制劑或標靶治療策略，將有機會重新啟動 p53 的抗癌功能，對治療難治型或化療抗性的腫瘤具有重大應用潛力。
洪慧芝表示，「p53 一直被視為細胞防線的核心，這次我們看到它也可能被酵素『調降音量』；只要能控制 PAD4，我們就有機會讓 p53 重新開機。」
而該研究由楊宜鈁博士擔任第一作者、洪慧芝為通訊作者，並與德國慕尼黑工業大學（Technical University of Munich）合作完成。該研究也獲國科會專題研究計畫、以及教育部高教深耕特色中心計畫支持。
研究成果已於 2025 / 10 / 14 刊登於 PNAS（https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423526122），為全球首度揭示 PAD4 直接修飾、並抑制 p53 功能的分子機制。
