【記者 王雯玲／高雄 報導】人類大量使用抗生素，導致細菌產生抗藥性，這是現代醫學與化學面臨的嚴峻挑戰。國立中山大學化學系副教授廖軒宏與林渝亞團隊化身大廚，掌握了「一鍋燉煮料理」的製藥技巧，大幅提升新型藥物合成效率，並開創前所未見的化合物結構，研究成果獲權威期刊《應用化學》（Angewandte Chemie） 刊登。
長期以來，細菌逐漸「學會對抗藥物」，造成許多原本有效的藥品逐漸失效，引發嚴重的抗藥性危機。為了解決困境，現代醫學的解方不再僅限於尋找傳統的平面分子，而是亟需開發具備豐富三維立體形狀的新型藥物（如螺環化合物與吖丁啶）。人體的蛋白質宛如精密的鎖頭，這些結構穩固的立體分子能像精準的鑰匙般，緊密契合在正確的位置上，不僅能發揮最大療效，還能大幅減少誤傷其他蛋白質所引發的副作用。
林渝亞指出，傳統的合成方法如同「拼樂高積木」，每次通常只能讓兩種原料反應，結構複雜的藥物分子必須一步一步慢慢堆砌。這種方式不僅耗時，能創造出的分子變化也相當有限，已不敷應對快速變異的疾病需求。為此，中山大學研究團隊採用了被稱為「多組份反應（Multicomponent Reaction）」的策略，其概念宛如「一鍋燉煮料理」。這種方法的極大優點在於，能在單一操作中將所有反應物一次放入鍋中結合；只要稍微替換其中一種「食材」（原料），就能在短時間內產出結構完全不同的分子，讓科學家得以極高的效率尋找潛在新藥。
廖軒宏表示，這項研究就像為新藥開發打開了一條更快速的捷徑，帶來三個關鍵突破。首先，團隊打造出一種「加速引擎」，能在短時間內大量產生不同的新分子。研究人員運用一種本身處於高能量狀態的小分子作為起點，它就像被壓縮的彈簧，一啟動就會釋放力量，推動整個反應順利進行。藉由這樣的設計，團隊迅速合成出超過60種結構各異的新分子，大幅提升尋找潛在藥物的效率。第二個突破，是讓分子「站起來」。過去許多藥物分子偏向平面結構，如今團隊成功讓它們變得更立體、更有層次。這樣的立體設計，有助於分子在人體內找到正確位置時，更加貼合、精準，也為未來提升療效與降低副作用帶來新契機。第三，團隊更進一步打造出過去少見的嶄新分子骨架，為藥物設計開拓全新想像空間。這些新結構就像打開一塊尚未開發的地圖區域，未來可能成為研發下一代藥物的重要基石。值得一提的是，研究團隊也嘗試把這套方法應用在大家熟知的藥物與生物分子上，包括止痛消炎藥、降血脂藥，以及類固醇與胺基酸等重要物質。結果顯示，這項技術不僅能創造全新的分子，也有機會為現有藥物帶來「立體升級」，為未來醫療發展增添更多可能。
總體而言，該團隊透過「一鍋燉煮料理」及「拼樂高積木」的方式，在短時間內完成數量繁多且結構新穎的3D立體分子，期待該研究方法加速整體藥物開發進程，縮短新型藥物開發的時間，以促進人類健康福祉。
該論文由中山大學化學系副教授廖軒宏及林渝亞共同擔任通訊作者，第一作者為中山大學化學系暨理學院國際博士學位學程學生李宜樺，作者群包括化學系碩士生許哲銘、博士施尼諾（Shinje Miñoza）、碩士生施雅方、丁昱鈞、徐梓堯、陳菘廷、李玟萱及博士生張桂禎。
期刊連結請見：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202522817 （圖／記者王雯玲翻攝）
